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    公开号:WO1992009275A1
    申请号:PCT/JP1991/001594
    申请日:1991-11-20
    公开日:1992-06-11
    发明作者:Hiroyoshi Shiozawa；Hiroya Sugao；Shigeru Yamazaki；Katsuhiko Yano
    申请人:Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 速放性被覆製剤 技術分野
    [0002] 本発明は、 ·不快な風味を隠蔽した速放性被覆製剤およびその製造 法に関する。 背景技術
    [0003] 苦み等の不快な風味を呈する薬剤を含有する医薬製剤は、 そのま ま経口投与すると不快な風味を糸呈田するため、 糖衣錠、 フ ィ ルム コ 一 ト錠、 カプセル等の剤形にして投与されている。 一方では、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤等調剤に便利な粒剤用組成物の要望も強く、 これら の組成物についても苦みを隠蔽する工夫が行われている。 その主な ものとしては、 融点 40〜： 100 °Cのロウ状固体を溶融し、 その中に薬 剤を分散させてノズル よ り噴出 ·固化する力、 あるいはそのまま冷 却 ·固化した後、 破砕して散剤等の組成物を製造するのも 1つの方 法である。 しかし、 この方法で得られる組成物は、 薬剤の溶出性に ついての配慮が全くなされてないため、 マスキング効果は優れてい るが、 消化器官内での溶出性が悪く、 薬剤の生物学的利用率（ バイ 才アベイ ラ ビ リ テ ィ ） の低下が免れない。
    [0004] このような欠点を改善するため、 例えばポリエチレングリコール、 H L Bの高いシ ョ糖脂肪酸ヱステルなどの水溶性物質を配合するこ とも考えられるが、 これらの水溶性物質と口ゥ状固体とを溶融混合 しても均一に混ざらない難点がある。 また、 例えば乳糖、 マンニ ト ールなどの水溶性賦形剤の配合も、 上記欠点の改善にほとんど有効 でない。
    [0005] さらに、 苦み薬剤である塩酸チアラミ ドについて、 硬化油および マクロゴールまたはこれに界面活性剤を添加した組成物を溶融し、 これに主薬を懸濁させ、 噴霧 ·固化させて得られる細粒は、 主薬の 溶出性を低下させることなぐ苦みを抑制できる旨が特開昭 54 - 95719号 公報に掲載されている。 しかし、 この細粒の溶出率は 100分後で約 5 5 %であり、 経口投与される主薬の胃内における溶出性は必ずし も満足すべきものではない。 発明の開示
    [0006] 本発明者等は、 上述のような事情に鑑み、 鋭意試験を積み重ね検 討した結果、 溶出性に優れた苦み隠蔽作用のある医薬製剤の開発に 成功したものである。
    [0007] すなわち、 本発明は、 不快な風味を呈する薬剤粒子を融点 4 5〜 9 0 °Cの疎水性物質と疎水性物質より融点が低い 4 0〜8 5 °Cの界 面活性剤との混合物で被覆した被覆製剤において、 被覆層中の界面 活性剤が再分布した状態にある不快な風味を隠蔽した速放性被覆製 剤、 およびその製造法である。 図面の簡単な説明
    [0008] 第 1図は、 実施例 1において 1 2 0 %コート造粒品を 5 5 °Cで 1 2時間熟成して得られた被覆粒子表面の顕微鏡写真である。 第 2図は、 実施例 1において 1 2 0 %コート造粒品を 5 5 °Cで 3 時間熟成した被覆粒子表面の顕微鏡写真である。
    [0009] 第 3図は、 実施例 1において熟成処理前の 1 2 0 % コー ト造粒
    [0010] ΠΠ表面の顕微鏡写真である
    [0011] 第 4図は、 実施例 2で得られた被覆散剤の溶出速度を実施例 2 において熟成処理を施さなかったものの溶出速度と対比した図で ある。
    [0012] 第 5図は、 実施例 2の被覆散剤についての溶出速度の経時変化 を示す図である。 調製後直ちに測定した場合及び室温、 4 0 °C、 5 0でで 3ヶ月間保存した後測定した場合について示す。
    [0013] 第 6図は、 比較例 1の被覆散剤についての溶出速度の経時変化 を調製後直ちに測定した場合及び室温で 4 0日間保存した後測定 した場合について示す。
    [0014] 第 7図は、 比較例 2における被覆散剤についての溶出速度を熟 成前に測定した場合及び 5 5 °Cで 1 2時間熟成した後に測定した 場合について示す。
    [0015] 第 8図は、 実施例 5で得られた被覆散剤の溶出速度を実施例 5 において熟成処理を施さなかったものの溶出速度と対比した図で
    [0016] ¾) ¾ O
    [0017] 第 9図は、 実施例 6で得られた被覆散剤の溶出速度と実施例 6 において熟成処理を施さなかったものの溶出速度と対比した図で
    [0018] ¾> ¾ 0
    [0019] 第 1 0図は、 実施例 8で得られた被覆散剤の溶出速度と実施例 8において熟成処理を施さなかったものの溶出速度と対比した図
    [0020] C、ある。 発明を実施するための最良の形態 以下に本発明の構成を詳細に説明する。
    [0021] 本発明は苦み等の不快な風味を呈する薬剤の不快な風味を隠蔽す ることを目的とするものであり、 かかる薬剤を例示すると、 塩化べ ルベ リ ン、 ジギトキシン、 スルピリ ン、 塩酸ェチレフリン、 塩酸ジ ルチアゼム、 塩酸プロ ブラ ノ ロ 一ル、 ク ロ ラ ムフ ヱニコール、 アミ ノ フ ィ リ ン、 エ リ ス ロ マ イ シ ン、 フ エ ノ ノくノレビタ一ノレ、 ノ ン ト テン 酸カルシウ ム、 塩酸イ ンデロ キサジン、 塩酸ア ミ ノ グ了二ジンなど が挙げられる。
    [0022] これらの薬剤を噴霧法によ り被覆する場合、 不快な風味を隠蔽す るのに要するコート剤の量は薬剤原体の粒度分布に大きく依存し、 特に 3 2 5メッシュ以下の微粉末が流動層内で浮遊して一部被覆さ れないことがあるので、 下記のように処理して薬剤原体の粒度分布 を予め調整しておく ことが望ましい。 すなわち、振動篩（例えば 100 メ ッ シュ ） によ り強制篩過させた薬剤原体の微粉末を流動層中で流 動させ、 これに帯電防止剤溶液を噴霧して流動層管内およびバグフ ィ ル タへの薬剤の静電付着、 過度の凝集を防止しながら造粒し、 次 いで振動篩（例えば 8 0 メ ッ シュ ） によ り強制篩過して粗大粒子を 除去しておぐのが望ましい。
    [0023] 本発明の速放性被覆製剤は、 融点 4 5〜9 0 °Cの疎水性物質と該 物質より融点の低い融点 4 0〜 8 5 °Cの界面活性剤との混合物で、 不快な風昧を呈する薬剤を例えば噴霧法などによ り被覆した後、 熟 成することによ り製造される。
    [0024] その製造法を具体的に説明すると、 流動造粒機中で薬剤を流動さ せながら、 疎水性物質および界面活性剤を溶解させたコー ト液を側 方に配置したスプレーガンから噴霧して薬剤をまず被覆する。
    [0025] 上記薬剤被覆工程におけるコー ト剤のうち、 融点 4 5〜9 0 °Cの 疎水性物質は口内で薬剤の不快な風味を隠蔽し、 また融点 4 0〜8 5°C の界面活性剤は胃腸内で薬剤を速かに溶出する作用がある。
    [0026] 融点 4 5〜9 0 °Cの疎水性物質としては、 パラ フ ィ ン、 ワセ リ ン、 マイ ク ロ ク リ スタ リ ンヮ ッ クス等の石油口 ゥ、 蜜ロ ウ、 晒し蜜ロウ、 羊毛ロ ウ等の動物性ロウ、 カ ルナウバロウ、 木ロ ウ、 ココアバター ロウ、 パームロウ等の植物性 pゥ、 カカオ脂等の脂肪、 牛脂、 豚脂、 大豆油、 ヒ マ シ油、 ナタネ油等の硬化油ないし高級飽和脂肪酸ト リ グリ セライ ド類、 ラウ リ ン酸、 ステアリ ン酸等の高級脂肪酸類、 セ チルアルコ ー ル、 ステア リ ルアル コ 一ル等の高級了ルコ ール類など が挙げられ、 これらを 2種以上併用してもよい。
    [0027] この中、 好適なものとしては、 融点 5 5〜 9 0 °Cのものであって 代表的な疎水性物質を例示すると次の通りである。 蜜ロウ ： 融点
    [0028] 6 0〜 6 7で、 晒蜜ロ ウ ：融点 6 0〜 6 7 °C、 カルナパ口 ゥ ：融点
    [0029] 8 0〜8 6。C、 ステアリ ン酸：融点 5 6〜 7 2 °C、 硬化ナタネ油： 融点 6 9 °C、 硬化ヒ マ シ油：融点 8 5〜 8 7 °C 。
    [0030] 融点 4 0〜8 5 °Cの界面活性剤としては、 ソ ルビタン脂肪酸エス テル、 ショ糖脂肪酸エステル、 高級脂肪酸モノダリセライ ド、 PEG -
    [0031] 6000、 P EG- 20000等のポリオキンエチレングリ コール、 ポリ オ キシプロ ピレ ングリ コール、 ポリォキシエチレン一ポリ 才キシプロ ピレンダ リ コ ール、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ムなどが挙げられ、 これ らを 2種以上併合してもよい。
    [0032] との中、 好適なものとしては、 有機溶媒に可溶で融点 45〜60°C を有するものであって次のものを例示できる。 ショ糖ステアリン酸 エステル ：融点 5 2〜 5 3 °C、 ショ糖ォレイ ン酸エステル ：融点 5 0〜 5 4 °C、 ソ ル ビタ ンモノ ステア レー 卜 ：融点 5 3 °C、 グリセ ロールモノステアレー ド ：融点 5 8。C、 ポリオキシエチレン [ 1 6 0 ] ォキシプロ ピレン [ 3 0 ] グリ コール ：融点 5 0°C、 PEG-2000 ： 融点 5 0〜 5 3 °C、 PEG-4000 ：融点 5 3.5〜 5 7.5 °C、. PEG-
    [0033] 6000 ： 6 0〜 6 3 °C、 PEG-20000 ：融点 6 2〜 6 8 °C。
    [0034] これらの界面活性剤は、 高濃度コ ー ト液から疎水性物質が析出す るのを防止する作用もあり、 噴霧法による被覆工程において、 スプ レーガンの目詰りを防止することができる。
    [0035] 薬剤およびコ ー ト剤の量的関係についてみれば、 疎水性物質に対 する界面活性剤の組成割合は 2〜 3 0重量％、 好ましくは 5〜 2 0 重量％であり、 コー ト剤を薬剤に対して通常 0.：!〜 2.0重量倍、 好 ましくは苛酷な条件下での経時変化に備えて 0.4重量倍以上被複す るのがよい。
    [0036] コ ー ト剤で被複した薬剤は次いで必要に応じ更に製剤化を進める。 この製剤化工程は、 例えば流動造粒機を使用して、 流動化剤、 D— マ ンニ トール、 乳糖等の水溶性賦形剤、 水に溶解させたヒ ドロキシ フ°ロ ヒノレセノレロ ース、 ヒ ト'、口 キシフ 口 ピノレメ チノレセノレ ロ ース ホ。 リ ビニルピロ リ ドン等の水溶性皮膜剤などで被覆した薬剤をさらに適 宜の粒径に造粒する。 製剤の種類としては、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 ドライシ ロ ッ プ剤などの固形薬剤であり、 例えば、 目的とする製剤 が散剤の場合は被覆後 3 2メ ッシュの振動篩を通過させることが望 まし^。
    [0037] 本発明方法における熟成工程は、 主として薬剤の被覆層を熟成す るものである。
    [0038] 熟成とは被覆層内の界面活性剤の再分布を生じさせるための手段 であり、 再分布を生じさせる条件であれば ずれでもよい。 好適に は、 疎水性物質が溶融しない条件下で、 界面活性剤を溶融あるいは 溶融に近い状態に一定時間維持することにより再分布を生じさせる ことができる。 処理の方法としては、 例えば温風処理などが適当で
    [0039] ¾>る o
    [0040] 熟成温度としては、 界面活性剤の融点にもよるが 3 0 °Cから疎水 性物質の融点未満が可能である。 熟成温度が低い場合には好ましい 速放性を得るために長時間を要する。 熟成温度が高い場合には短時 間で速放性が得られるが、 熱に不安定な薬剤の場合には薬剤に対す る影響が懸念され、 又、 ヮ ックス類の融解により粒子のくっつくこ とがある。
    [0041] 従って、 融点 5 5〜9 0 °Cを有する疎水性物質と融点 4 5〜6 0 °C を有する界面活性剤を組み合わせて、 界面活性剤の融点付近ないし 疎水物質の融点未満の温度、 好ましくは 5 0〜 6 0でで熟成するこ とによって、 より効率的に熟成される。 但し、 薬剤が熱に不安定な 場合にはより低い温度で時間をかけて熟成する方法が好ましい。
    [0042] 熟成時間は 1時間以上、 好ましくは 3〜2 4時間であるが、 熟成 温度、 及び目的とする速放化の程度に応じて適宜選択できる。
    [0043] なお、 熟成を減圧条件下に行うことにより熟成温度の低下を実現 することができる。
    [0044] ヮックス等の疎水性物質と水溶性の界面活性剤は溶融混合しても 均一に混ざらないことが知られている。 被覆層の熟成により被覆層 内の界面活性剤分子が融解あるいは融解に近い不安定な状態になる と、 まわりに存在する疎水性物質との相互作用により、 被覆層内の 界面活性剤の再分布が生ずるものと予想される。 その結果、 再分布 状態では、 被覆層表面において界面活性剤がリ ン片状に凸出し、 微 細な凹凸構造がみられるようになる （後記図面参照）。
    [0045] なお、 熟成工程は、 製剤化工程で疎水性物質の融点以上に加熱す る操作を伴わない限り製剤化工程に先立って実施してもよく、 ある いは製剤化工程後に実施してもよい。
    [0046] 以上の工程を経て製造される本発明の被覆製剤は、 薬剤が有する 苦み等の不快な風味を口内で十分に隠蔽することができ、 一方、 再 分布した界面活性剤の効果により胃腸内で薬剤が速かに溶出される c 因に、 界面活性剤を除いたコ ート剤（疎水性物質）で被覆した製剤 は、 熟成すると、 本発明とは逆に薬剤の溶出速度が遅くなる。 また， 熟成処理してない被覆製剤の溶出性は経時変化するが、 熟成処理し たものは溶出性がほとんど変化しない。
    [0047] 以下に実施例および比較例でもって本発明を具体的に説明する。
    [0048] 実施例 1
    [0049] 塩酸ィンデロキサジン 3 0 0 gを流動層造粒機（ュニグラッ ト）を 用いて流動させながら， ポリオキシエチレン [ 1 6 0 ] ポリ オキシ プロ ピレン [ 3 0 ] グリコール（融点 5 0 °C ) (旭電化工業㈱製： プル口ニック F— 6 8 )の 2. 5 %塩化メチレン溶液 6 0 0 gを噴霧 し， 粒径を調整し， 造粒核を得た。
    [0050] 本造粒核に， 硬化ナタネ油（融点 6 9. 2 °C ) ( フ ロ イ ン卜産業㈱ 製： ラブリーワッ クス 1 0 3 ) 1 0 %， ポリ才キシエチレン [ 1 6 0 ] ポリオキシプロ ピレン [ 3 0 ] グリ コール (融点 5 0 °C ) (旭電化 工業㈱製： プノレ 口ニッ ク F - 6 8 ) 1. 4 %, およびショ糖脂肪酸ェ ステル（融点：開始点 5 1 °C , ピーク点 5 8で及び D S Cによる融 点 6 9 °C ) (三菱化成㈱製： リ ヨ一 ト · シュガーエステノレ S— 3 7 0 ) 0. 1 %の 3成分を含有する塩化メチレン溶液を噴霧して 1 2 0 %コ —ト造粒品を得た。 なお， その粒度分布を下記に示す。 粒径範囲（ メ ッ シュ ） 割合（％)
    [0051] 6 0〜 8 0 3 2. 9
    [0052] 8 0 〜 ； L 0 0 2 7. 0
    [0053] 1 0 0〜 1 5 0 1 8. 7
    [0054] 1 5 0 ~ 2 0 0 1 2. 1
    [0055] 2 0 0〜 2 5 0 3. 1
    [0056] 2 5 0〜 3 2 5 1
    [0057] 3 2 5〜 2 1 この 1 2 0 %コート造粒品を熟成し， 界面活性剤の再分布の様子 を顕微鏡写真により観察した。 結果を第 1図（通風乾燥中 5 5でで 1 2時間熟成後）および第 2図（同 1 3時間熟成後）に示す。 なお, 対照として熟成処理前の顕微鏡写真を第 3図に示す。 実施例 2
    [0058] 実施例 1で得られた 1 2 0 %コ— ト造粒品 2 2 gに， 流動化剤で ある軽質無水ケィ酸（ フ π イ ント産業㈱製： ァドソ リダ一 1 0 1 ) 0. 2 2 g , 賦形剤である D —マンニトール 1 0 0 gと適量の乳糖を 添加し， 次いでヒ ドロキシプロピルセルロースの 1 0 %水溶液 1 2 5 gで造粒して全量 5 0 0 gの散剤とした。 この散剤を 3 2 メ ッ シュ ( 5 0 0 ^ m )篩で篩別し， 篩過品を通風乾燥中 5 5 °Cで 1 2時間熟 成した。
    [0059] 日本薬局方溶出試験法第 2法により， 精製水 5 0 0 を用い， 5 0 回転で試験を行った結果， 第 4図に示すとおり， 熟成処理した散剤 の溶出速度は飛躍的に改善された。 薬剤の苦味は苛酷な条件下の保 存後も口内で 6 0秒程度隠蔽された（注 1 )。 また， 第 5図に示す ように， 苛酷な条件下の保存後も溶出速度の経時変化はほとんど認 められなかった。
    [0060] (注 1 )
    [0061] 苦みの隠蔽効果は次のようにして確認した。
    [0062] (1) 薬剤の収斂性苦みの閾値試験
    [0063] 精製水で充分口をゆすいだ後， 塩酸ィ ンデロ キサジン水溶液 ( 1 0 0〜 3 0 0 Ag Zm ） 1 0 m を口に含む。 約 1 0秒後に口内 の内容物を吐き出し口をゆすぐ。 この時の味に対する官能的評価 を行う。 評価は以下の 5段階に分けて行った。
    [0064] 1 ：水と同じ味。
    [0065] 2 ：水と差が認められる。
    [0066] 3 ：僅かに苦みを感じる。
    [0067] 4 ：苦みを感じる。
    [0068] 5 ：苦みを強く感じる。
    [0069] 結果を表 1に示す。 表 1. 官能的評価結果 サンプノレ ネ ラ ―
    [0070] i平 均つ
    [0071] A B C D E F G H I J
    [0072] 100 1 1 1 1 1 2 1 2 1 3 ！ 1.3
    [0073] 150 2 2 1 1 2 2 1 2 1 2 ； 1.6
    [0074] 200 2 2 3 2 3 3 2 3 2 2 ； 2.4
    [0075] 250 3 4 3 2 3 3 2 3 2 2 2.7
    [0076] 300 3 5 4 3 2 4 2 4 4 2 3.3 以上の閾値試験による官能的評価の結果， 塩酸イ ンデ口キサジ ンの場合， 一般的に薬剤濃度が 200 gZm で苦みを感じること が判る。
    [0077] (2) 製剤の収斂性苦みの in vitro評価法（簡易溶出試験法）
    [0078] 5! ^注射筒に実施例 2の散剤 （ 5 5°Cで 1 2時間熟成後の散剤） を塩酸ィンデロキサジン 1 O m 相当量測り込む。 そこに 3 7 °Cの 精製水 5 を加え 3 0秒に 1 0回の割合で正倒立を繰り返し， 試 料と精製水を混合する。 その後， 注射筒の先にミ リポアフ ィルタ 一（ = 0.4 5 Am )をセッ トし^過する。 分取したP液は精製 水を添加して 1 0倍希釈した後， 6 0秒後のものについて 2 4 8 で吸光測定する。
    [0079] 下表 2に示す簡易溶出試験結果は官能試験結果と一致する。 表 2. 簡易溶出試験結果 サ ン プ ル
    [0080] 60秒
    [0081] 実施例 2 (製造直後） 125.6
    [0082] (室温 3ヶ月保存後） 136.6
    [0083] ( 50°C3ヶ月保存後） 138.5 官能試験結果
    [0084] いずれのサンプルも 6 0秒では感じないが， 1 2 0秒あたり で感じる。 比較例 1 - 実施例 2と同様の方法で散剤を製造したが， その後の熟成は行わ なかった。 この散剤の初期及び室温 4 0日後における溶出速度の経 時変化を第 6図に示す。 薬剤の苦みは， 口内で 6 0秒程度隠蔽され た。
    [0085] 第 5図との比較から明らかなように， 熟成処理をしない比較例 1 では， 熟成処理した実施例 2の散剤より溶出速度が遅く， また経時 変化する。 比較例 2
    [0086] 実施例 1において， 前記 3成分を含有する塩化メ チレン溶液を噴 霧する代わりに硬化ナタネ油（ フ ロ イ ン ト産業㈱製； ラブリーヮ ッ クス 1 0 3 ) の 1 0 %塩化メチレン溶液を噴霧した以外は実施例 1 と同様の方法でコー ト造粒品を製造し， さらに実施例 2と同様に散 剤を製造し， 熟成した。 薬剤の苦みは， 口内で 6 0秒程度隠蔽され た。
    [0087] 第 7図に示すとおり， 界面活性剤を使用しない比較例 2では， 熟 成処理による溶出速度の改善は全く認められない。 実施例 3
    [0088] a) 実施例 1 において、 3成分を含有する塩化メチレン溶液を噴 霧する代わりに硬化ナタネ油 1 0 %及びショ糖脂肪酸エステル 0.5 %の 2成分を含有する塩化メチレン溶液を噴霧して 1 2 5 %コー ト 造粒品を得た。 その造粒品をさらに実施例 2 と同様に処理して、 被 覆散剤を得た。
    [0089] b) 同様に 3成分を含有する塩化メチレン溶液の代わりに硬化ナ タネ油 1 0 %及びショ糖脂肪酸エステル 1.0 %の 2成分を含有する 塩化メチレン溶液を用いて 1 5 0 %コ ート造粒品を得その造粒品を 実施例 2 と同様に処理して、 被覆散剤を得た。
    [0090] c) 同様に 3成分を含有する塩化メチレンを噴霧する代わりに硬 化ナタネ油 1 0 %及びショ糖脂肪酸エステル 2.0 %の 2成分を含有 する塩化メチレン溶液を噴霧して 1 5 0 %コー ト造粒品を得た。 そ の造粒品をさらに実施例 2 と同様に処理して、 被覆散剤を得た。 いずれの散剤も薬剤の苦味は充分に隠蔽された。 溶出試験：
    [0091] 本実施例で得られた各被覆散剤について、 熟成処理しなかったも の（熟成前） と 5 5 °Cで 1 2時間熟成処理したもの（熟成後）に於 ける薬剤が全量の 7 5 %溶出するまでの時間（分） (T75% (mi n) ) を下表 3に示す。 表 3 被験製剤 T 75% (mi n ) 実施例 熟成前 熟成後
    [0092] 3 - a 1 06. 3 2 6. 6
    [0093] 3 — b 42. 9 5. 2
    [0094] 3 - c 1 3. 1 2. 5 表 3に示すとおり、 熟成処理した被覆散剤は、 熟成処理しないも のと比較して、 薬剤の溶出速度が飛躍的に改善されている。 このこ とは、 本発明の被覆散剤を服用すると、 薬剤が胃腸内へ速やかに溶 出するので、 薬剤の有効利用率が著しく高められることを意味する c 実施例 4 - a) 実施例 1 において 3成分を含有する塩化メチレン溶液を噴霧 する代わりに硬化ナタネ油 1 0 %及びポリ オキンエチレン [ 1 6 0 ] ボリ ォキシプロ ピレン [ 3 0 ] グリ コー ル 2. 0 %の 2成分を含有する 塩化メチレン溶液を噴霧して 1 5 0 % コ ー ト造粒品を得た。 その造 粒品をさらに実施例 2 と同様に処理して、 被覆散剤を得た。
    [0095] b) 同様に 3成分を含有する塩化メ チレン溶液を噴霧する代わり に硬化ナタネ油 1 0 %及びポリ オキシエチレン [ 1 6 0 ] ポリ ォキシ プロ ピレン [ 3 0 ] グリ コー ル 1 · 5 %の 2成分を含有する塩化メチ レン溶液を噴霧して 8 0 %コ一ト造粒品を得た。 その造粒品をさら に実施例 2 と同様に散剤とした後， 通風乾燥機中 5 0 °Cで 3 日間熟 成した。
    [0096] いずれの散剤も薬剤の苦みは充分隠蔽された。 溶出試験：
    [0097] 実施例 3 と同様に行なった溶出試験結果を下表 4に示す。
    [0098] 表 4 被験製剤 T 7 5 % ( m i n )
    [0099] 実施例 熟成前 熟成後
    [0100] 4 - a 5 7. 1 3 0. 3
    [0101] 4 - b 3 4. 7 8. 8 P TJP91 01594
    [0102] 14 実施例 5
    [0103] 塩酸アミノ グァ二ジン 300 g (粒径 125〜500 im ) を流動層 造粒機（ ュニグラ ッ ト ）を用いて流動させながら、 硬化ナタネ油 1 0 %、 ポリ オキシエチレン [ 160 ] ポ リ 才キシプロ ピレン [ 30 ] グリコール 1-.4 %及びショ糖脂肪酸エステル 0.1 %含有の塩化メ チ レン溶液を噴霧して 4 0 %コ一 ト造粒品を得た。
    [0104] その後、 通風乾燥機中 5 5 °Cで 1 5時間熟成した。
    [0105] 日本薬局方溶出試験法第 2法によ り、 0.1 %ツイ ーン 8 0水溶液 50 O m を用い、 1 00回転で試験を行なった結果、第 8図に示すと ひ おり、'熟成処理した造粒品の溶出速度は飛躍的に改善された。 また、 薬剤の苦みは熟成前、 熟成後共に口内で 6 0秒程隠蔽された。
    [0106] 実施例 6
    [0107] 塩酸ィ ンデロ キサジン 300 g (粒径 125〜500 im)を流動層造 粒機（ ュニグラッ ト ） を用いて流動させながら、 ステアリ ン酸（川 研フ ァイ ンケ ミ カル製： 6 3ステア リ ン ） 1 0 %、 ポ リ オキシェチ レン [ 160 ]ポリ才キシプロ ピレン [ 30 ] グリ コール 1.4 %及びシ ョ糖脂肪酸エステル 0.1 %含有の塩化メチレン溶液を噴霧して 4 0
    [0108] %コ一ト造粒品を得た。
    [0109] その後、 通風乾燥機中 5 5 で1 5時間熟成した。
    [0110] 日本薬局方溶出試験法第 2法によ り、 0.1 %ツイーン 8 0水溶液 500 ! ^を用い、 1 00回転で試験を行なった結果、 第 9図に示すと おり、 熟成処理した造粒品の溶出速度は飛躍的に改善された。 また、 薬剤の苦みは熟成前、 熟成後共に口内で 6 0秒程度隠蔽された。
    [0111] 実施例 7
    [0112] 実施例 1 と同様に処理して 120 %コ— 卜造粒品を得た。
    [0113] この 1 20 %コ一ト造粒品 2 2 gに、 流動化剤である軽質無水ケィ 酸 0.22 g、 賦形剤である D—マ ンニ ト ール 150 g、 適量の白糖及 び香料を添加し、 次いで、 ヒ ドロ キシプロ ピルセル口 ースの 1 0 % 溶液 125 gで造粒して全量 500 gのドライ シロ ップとした。 この ドライシロ ップを通風乾燥機中 5 5 °Cで 1 5時間熟成した。
    [0114] 日本薬局方溶出試験法第 2法によ り、 0. 1 %ツイー ン 8 0水溶液 5 0 0 ιι^を用い、 1 0 0回転で試験を行なった結果、 散剤の場合と同 様、 熟成処理したドライ シ口 ップの溶出速度は飛躍的に改善された < また、 このドライ シロ ップの 5 m の精製水中に分散し、 味の官能試 験を行なった結果、 分散 1 0分後も苦みは隠蔽されていた。
    [0115] 実施例 8
    [0116] 実施例 1 において 3成分含有する塩化メチレン溶液を噴霧して 1 2 0 %コート造粒品の代わりに 8 0 %コート造粒品を得た。 その 造粒品をさらに実施例 2 と同様に処理して被覆散剤とした後、 以下 の通り条件を変え、 通風乾燥機中で熟成を行なった。
    [0117] a) 5 0 °Cで 3日間（減圧 1 0 m m H g下） - b) 5 5 °Cで 1 2時間
    [0118] c) 6 0でで 1 2時間
    [0119] d) 5 2 °Cで 1 7時間 溶出試験：
    [0120] それぞれの熟成品について T 7 5 % (分）を測定した。 結果を 表 5並びに第 1 0図に示す。 表 5 被検製剤
    [0121] T 7 5 % ( m i n )
    [0122] 実施例
    [0123] 8 — a 3 5. 5
    [0124] 8 — b 9. 8
    [0125] 8 — c 1 0. 1
    [0126] 8 — d 1 1. 8
    [0127] 対 照
    [0128] 5 7. 3
    [0129] (熟成前） 産業上 の 利 用 可 能 性 以上詳述したよ うに、 本発明の被覆製剤は、 疎水性物質および界 面活性剤からなる被覆層を界面活性剤の融点付近ないし、 疎水性物 質の融点未満の温度で熱処理を行うことによ り、 被覆層の性質を変 えることに成功した。 そして、 これによ り本発明の被覆製剤では、 不快な風味を充分抑えた上で、 薬物を速やかに溶出させることがで きたものである。 従来の疎水性物質類を用いた被覆製剤では、 不快 な味を充分に隠蔽すると、 それにともなう薬物の溶出遅延ならびに 生物学的利用率の低下が避けられなかったが、 本発明によ り このよ うな問題点が解決できた。 本発明の被覆製剤は、 錠 ·散剤に限らず、 ドライ シロ ップ剤にも利用できる。
    权利要求:
    ClaimsSB 求 の 範 囲
    1. 不快な風味を呈する薬剤粒子を融点 4 5〜9 0での疎水性物質 と疎水性性物質より融点が低い融点 4 0〜 8 5 °Cの界面活性剤と の混合物で被覆した被覆製剤において、 被覆層中の界面活性剤が 再分布した状態にあることを特徴とする不快な風味を隠蔽した速 放性被覆製剤。
    2. 3 0でないし疎水性物質の融点未満の温度で 1時間以上熟成す ることにより得られる請求の範囲 1記載の速放性被覆製剤。
    3. 疎水性物質が融点 5 5〜 9 0 °Cを有する高級脂肪酸または硬化 油であり、 界面活性剤が融点 4 5〜 6 0 °Cを有する有機溶媒に可 溶な界面活性剤である請求の範囲 2記載の速放性被覆製剤。
    4. 不快な風味を呈する薬剤粒子を、 融点 4 5〜 9 0 °Cの疎水性物 質と疎水性物質より融点の低い融点 4 0〜 8 5 °Cの界面活性剤と の混合物で被覆し、 次いで薬剤粒子の被覆層を 3 0 °Cないし疎水 性物質の融点未満で熟成することを特徴とする不快な風味を隠蔽 した速放性被覆製剤の製造法。
    5. 界面活性剤の融点附近ないし疎水性物質の融点未満の温度で 3 時間以上熟成することからなる請求の範囲 4に記載の製造法。
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